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新文速遞丨Transl Psychiatry如皋隊(duì)列又添成果-循環(huán)代謝組與認(rèn)知障礙
隨著全球老齡化加劇，癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的患病率逐年上升。然而，目前針對(duì)癡呆的治療手段有限，因此早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并理解認(rèn)知障礙的病因機(jī)制尤為重要。循環(huán)代謝物作為多種代謝過程的終產(chǎn)物，能夠反映生物系統(tǒng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的響應(yīng)，具有揭示認(rèn)知障礙病因和發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的潛力。
2024年11月，浙江大學(xué)袁長(zhǎng)征研究員、復(fù)旦大學(xué)鄭琰研究員及復(fù)旦大學(xué)張曉燕研究員合作，共同在學(xué)術(shù)期刊《Translational Psychiatry》上發(fā)表了題為“Circulating metabolome in relation to cognitive impairment: a community-based cohort of older adults”的科技論文，尋找與認(rèn)知障礙相關(guān)的血漿代謝物，并評(píng)估代謝物物組合的預(yù)測(cè)能力，原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41398-024-03147-9。
研究設(shè)計(jì)與人群
本研究基于如皋長(zhǎng)壽和衰老隊(duì)列研究（Rugao Longevity and Ageing Study, RuLAS,簡(jiǎn)稱“如皋隊(duì)列”），于2007年在江蘇省如皋市啟動(dòng)，由如皋市人民醫(yī)院與復(fù)旦大學(xué)合作開展，是以如皋市鄉(xiāng)鎮(zhèn)社區(qū)70-84歲的老年人為研究對(duì)象的社區(qū)開放隊(duì)列研究。通過兩階段策略（橫斷面發(fā)現(xiàn)階段和前瞻性驗(yàn)證階段）篩選認(rèn)知功能障礙相關(guān)的代謝物。
橫斷面發(fā)現(xiàn)階段：納入2019年（Wave 4）的1643名參與者，根據(jù)Hasegawa癡呆量表（HDS）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）將參與者分為認(rèn)知正常、中度障礙和重度障礙三組。
前瞻性驗(yàn)證階段：在2021年（Wave 5）的隨訪中，匹配68例新發(fā)認(rèn)知功能障礙（中度至重度）與204名認(rèn)知正常對(duì)照（1:3匹配），驗(yàn)證代謝物的預(yù)測(cè)能力。
數(shù)據(jù)分析
代謝物檢測(cè)：通過核磁共振（NMR）分析血漿代謝物，涵蓋脂蛋白亞類、氨基酸、有機(jī)酸等多種代謝物。
認(rèn)知功能障礙分類：基于HDS和MMSE的教育特異閾值，將參與者分為認(rèn)知正常、中度障礙和重度障礙三組。
統(tǒng)計(jì)分析：采用多分類邏輯回歸（橫斷面）和條件邏輯回歸（前瞻性）分析代謝物與認(rèn)知功能障礙的關(guān)聯(lián)，并使用Lasso回歸篩選代謝物標(biāo)志物。
研究成果
1.識(shí)別與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的代謝物
在橫斷面分析中，28種代謝物與重度認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，其中IDL顆粒數(shù)、IDL-ApoB、亮氨酸和纈氨酸在前瞻性分析中分別與29%、28%、33%的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。
2.代謝物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力
通過Lasso回歸篩選出的13種代謝物標(biāo)志物（如IDL顆粒數(shù)、乙酸、丙酮等）顯著提升了認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)能力。與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素模型相比，結(jié)合代謝物標(biāo)志物的模型在預(yù)測(cè)新發(fā)認(rèn)知功能障礙時(shí)，AUROC從0.703提升至0.839（P<0.001），AUPRC從0.405提升至0.705（P<0.001）。
3.代謝通路分析
代謝物富集分析揭示了3條與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的代謝通路，包括亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸的生物合成及降解，以及氨酰-tRNA的生物合成。
亮氨酸和纈氨酸的保護(hù)作用：這些支鏈氨基酸（BCAA）的攝入可能通過降低脂質(zhì)過氧化水平和改善蛋白質(zhì)合成來(lái)延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。
IDL顆粒的潛在作用：IDL顆粒數(shù)與ApoB在IDL中的水平可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝通路影響認(rèn)知功能，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
總結(jié)與展望
本研究通過多階段分析策略，揭示了多種血漿代謝物與認(rèn)知功能障礙的關(guān)聯(lián)，并驗(yàn)證了其在預(yù)測(cè)中的重要作用，結(jié)合代謝物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)模型顯著提升了認(rèn)知功能障礙的早期識(shí)別能力，為個(gè)性化預(yù)防和干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)。未來(lái)研究方向包括：在更大規(guī)模和多中心隊(duì)列中驗(yàn)證代謝物標(biāo)志物的穩(wěn)定性；探索代謝物與其他認(rèn)知功能障礙相關(guān)通路（如神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激）的交互作用；開發(fā)基于代謝標(biāo)志物的個(gè)性化干預(yù)策略，用于認(rèn)知功能障礙的早期預(yù)防和治療。
