干貨分享丨代謝組學探究抑郁癥與腸道菌群的相互作用
抑郁癥的簡介及其治療
抑郁癥（Major Depressive Disorder, MDD）是一種以情緒低落、興趣減退、思維遲緩、悲傷消極、無價值感和負罪感等主要臨床特征的慢性精神障礙疾病，常伴有食欲不振、疲勞感增加、失眠、注意力不集中等癥狀。是全世界致殘能力最強的精神疾病之一，成年人群終生患病率約為20%，具有高發(fā)病率、高死亡率、高漏診率等特點。而MDD作為一種復雜的精神類疾病，目前發(fā)病機制尚不可知，其病因和臨床表現多種多樣，不同亞型之間存在明顯的異質性。臨床上對MDD的診斷主要依賴于醫(yī)師對患者的癥狀表現進行診斷評估。這種診斷方法受臨床醫(yī)師的經驗及患者自身的主觀因素等影響，導致不能對MDD進行準確有效地識別，并不能準確有效的診斷MDD。
圖1 抑郁癥早期癥狀
目前臨床上對MDD的治療仍然以藥物治療為主，使用的大多數抗抑郁藥是基于“中樞神經系統(tǒng)單胺類神經遞質傳遞功能下降”的致病機制研發(fā)的，通過不同途徑提高神經元突觸間隙單胺類神經遞質濃度，以期達到治療目的。除了藥物治療，臨床上還采用其他物理治療方式，如心理治療、磁性劫持療法（MST）、電休克療法、經顱磁刺激療法（TMS）等和藥物相結合的辦法治療MDD。心理治療往往是緩解病人的消極、自卑、絕望等情緒，從而使患者恢復日常生活和社會活動。此外，適當的體育鍛煉可以幫助人們減少壓力，放松心情，減輕抑郁情緒。
圖2 治療抑郁癥常用藥物
基于代謝組學的MDD研究
代謝組是指某一生物或細胞受內源性或外源性干擾后整個生物體系內所有的代謝物。代謝組學是系統(tǒng)生物學的一個分支，是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學后新發(fā)展起來的一門學科，與其他組學不同的是，代謝組學告訴我們生物體系已經發(fā)生了什么，能實時動態(tài)反映生物體的當前狀態(tài)。MDD患者腦組織樣本不易獲取，目前以血液樣本為代表的外周組織是MDD患者代謝研究的主要載體，相關研究表明與健康人相比，MDD患者的外周組織代謝出現紊亂。而外周器官代謝的改變可作為MDD治療的潛在靶點，說明代謝物可能在MDD的控制中樞與外周器官的相互作用中起重要作用。因此，用代謝組學的方法尋找MDD相關的潛在生物標志物不僅有利于揭示其病理機制，還為MDD的早期診斷和預后提供重要的物質基礎。隨著近二十年來系統(tǒng)生物學的飛速發(fā)展，包括液相色譜-質譜（LC-MS）、氣相色譜-質譜（GC-MS）和核磁共振（NMR）在內的代謝組學技術已被廣泛應用于篩選MDD特征標記代謝物、探究其發(fā)病機制和抗抑郁藥干預后的血液、尿液和腦脊液樣本中的代謝組變化規(guī)律。
圖3 代謝組學研究常用技術
腸道菌群與MDD之間可能存在關聯
腸道是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，在健康狀態(tài)下，腸道菌群處于微妙的動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦受到宿主自身及外界環(huán)境變化的影響，宿主與菌群之間的平衡狀態(tài)就會被打破，導致腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，失衡的腸道菌群會產生不同的代謝物；代謝物可通過影響腸道神經系統(tǒng)影響大腦，出現情緒、認知行為異常，最終導致MDD的發(fā)生。
目前已有大量的研究報道已經證實腸道菌群與腸道疾病（如炎癥性腸病、腸易激綜合征和結直腸癌等）、代謝性疾�。ㄈ绶逝�、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等）和免疫系統(tǒng)疾病（如風濕性關節(jié)炎）的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關系。另外，腸道菌群也與神經精神疾病相關，其通過“微生物-腸-腦”（MGB）軸實現消化系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)之間雙向動態(tài)溝通、互相作用、介導代謝、外周免疫等（Wang et al, 2014）。腸道菌群作為“微生物-腸-腦”軸的重要組成部分，能通過多種方式影響神經系統(tǒng)，如腸道菌群可調節(jié)神經遞質（谷氨酸、乙酰膽堿、兒茶酚胺、γ-氨基丁酸、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成與功能，這些代謝物會影響大腦中相關神經遞質及其前體的濃度，并可能直接或間接影響大腦的神經元活動和認知功能。
圖4 與中樞神經系統(tǒng)疾病相關的微生物-腸-腦軸
MDD患者腸道菌群中菌種的改變
2019年，Valles-Colomer M等人在《Nature microbiology》雜志發(fā)表了一項研究。研究表明歐洲MDD患者與正常人相比，其腸道內糞球菌屬Coprococcus和小桿菌屬Dialister這兩種腸道菌群稀少。其中，Coprococcus 似乎有一條與多巴胺（MDD發(fā)病過程中關鍵的腦信號）代謝有關的代謝途徑（Valles-Colomer et al, 2019）。2020年，Zahra Amirkhanzadeh Barandouzi等人在雜志《Frontiers in Psychiatry》上的研究表明。MDD患者與健康人群相比，細菌的多樣性和豐度存在差異，患者部分菌種的豐度增加（厭氧菌、鏈球菌、膠菌屬、土桿菌屬、副桿菌屬、埃格特菌屬、克雷伯氏菌屬等）；糞桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌/志賀氏菌等菌種豐度減少。值得注意的是，在MDD患者的腸道菌群中豐度發(fā)生改變的菌種通常具有碳水化合物代謝能力，如雙歧桿菌、糞桿菌和瘤胃球菌等。作者認為由于腸道菌群紊亂導致有益代謝物減少，有害代謝物增加，影響了中樞神經，進而改變神經遞質如5-羥色胺的水平，最終影響個體情緒行為，導致MDD發(fā)生（Barandouzi et al, 2020）。祖先鵬的博士論文中對114例糞便樣本（抑郁癥與健康人樣本1：1配對）分析結果，發(fā)現MDD患者與健康人群的腸道菌群結構存在顯著差異，導致其結構失衡的主要特征是一些條件致病菌或潛在致病菌屬的豐度顯著增加，而對腸道有益的產丁酸鹽菌和抗炎性菌屬的豐度明顯減少。作者推斷這些菌群變化可能在MDD發(fā)生和發(fā)展過程中起到一定的作用。通過對MDD血清和尿液篩選的差異代謝物與測序得到的腸道菌群數據進行相關性分析，其結果發(fā)現，MDD患者腸道內產SCFAs（醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽）的細菌菌屬與涉及能量代謝、膽汁酸代謝、氨基酸類神經遞質代謝的代謝物存在相關性，提示我們腸道菌群結構失調可能影響這些代謝途徑，進而影響了宿主的代謝表型（祖先鵬，2018）。
圖5 MDD與正常人腸道菌群基因組檢測
探究MDD可能存在的代謝途徑及潛在生物標志
（1）膽汁酸代謝
膽汁酸（Bile acids, BAs）是膽汁中的主要成分，在肝臟中由膽固醇合成，并由腸道細菌酶進一步加工，因此在其代謝過程中需要人類和腸道微生物組的酶解過程。BAs參與一系列重要的宿主功能，如脂質運輸和代謝，細胞信號傳導和能量穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。近期Siamak Mahmoudian Dehkordi等采用代謝組學技術分析了MDD患者的血清中的初級膽汁酸和次級膽汁酸。并評估了BAs濃度與抑郁癥患者抑郁嚴重程度的關系。其結果顯示代表腸道微生物組組成變化的BAs圖譜與較高的焦慮水平和一線治療失敗的可能性增加有關（MahmoudianDehkordi et al, 2020）。如果得到證實，這些發(fā)現表明有可能開發(fā)出針對以腸道菌群失調為特征的MDD的腸道微生物組導向療法；2022年6月，Wu Lirong在雜志《Proteomics》發(fā)表的論文中提到膽汁酸在抑郁癥、阿爾茨海默病和中風這三種高發(fā)腦部疾病中的起到了一定的影響，通過探討B(tài)As特征及其代謝途徑，篩選到與疾病發(fā)展相關的潛在標記物生物堿，其機理作用的重點是炎癥、“微生物-腸-腦”軸和細胞凋亡（Wu et al, 2022）。
（2）神經遞質代謝
2018年，Shan Liang等人發(fā)表的研究詳細闡述了腸道菌群在MDD發(fā)病中的作用，并得出以下結論：由于遺傳或外界因素導致的腸道菌群紊亂，在其代謝產物的作用下，導致腸道中5-羥色胺和多巴胺的釋放和作用減少，阻礙腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的合成，進而導致或加重抑郁癥（Shan et al, 2018）；Yu Du等人在《Heliyon》發(fā)表研究，闡明了腸道菌群紊亂通過單胺類神經遞質釋放和功效的調節(jié)、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活性和功能的改變以及BDNF表達的調節(jié)影響MDD的發(fā)生，表明“微生物-腸-腦”軸在抑郁癥發(fā)生中的重要作用（Yu et al, 2020）。
（3）其他代謝
Hilde de Kluiver利用代謝譜分析特征標記代謝物，主要結論如下：MDD患者與健康對照組有7個標志物存在顯著差異，分別是乙酰糖蛋白、二十二碳六烯酸、血清總甘油三酯、ω-3脂肪酸、極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯、載脂蛋白B和VLDL膽固醇（P均<0.05）（Kluiver et al, 2020）。
Jun-Xi Pan等的研究中首次全面評估了MDD患者血液中多種神經遞質，通過對血漿中多個神經遞質系統(tǒng)的代謝物進行靶向評估，確定了血漿中的神經特征標記代謝物：多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）和血清素（5-HT）等，本研究中的生物標志物組合包括三種代謝途徑，血漿神經遞質代謝物譜的改變對MDD患者具有潛在的診斷價值（Pan et al, 2018）。
小結
基于血液、尿液及糞便樣本，代謝組學技術正在逐步探討MDD的發(fā)病與治療相關的分子機制，并建立可行的客觀診斷及預后預測體系。采用代謝組學技術研究MDD患者的代謝表型并結合腸道菌群多樣性結構特征，為揭示MDD的病理生理機制提供了新的視角，對今后診斷和治療MDD具有重要意義。
